Neuropsichiatra infantile da 16 anni, formata presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Direttore Clinico del Centro Nemo Pediatrico di Roma: una donna forte, solare, follemente innamorata della spontaneità dei bambini.
Professoressa Pane, cos’è l’atrofia muscolare spinale (Spinal Muscular Atrophy, SMA)?
Si tratta di una malattia genetica caratterizzata dall’assenza o dalla mutazione dei geni SMN1 e SMN2, implicati nella sopravvivenza del motoneurone. L’assenza o la mutazione di questi geni determina una ridotta espressione della proteina di sopravvivenza del motoneurone e la conseguente perdita di massa e forza muscolare. Per questo motivo i bambini affetti da SMA appaiono deboli e ipotonici.
Questa malattia è autosomica recessiva e ha un’incidenza di 1 malato su 10 mila nati. I portatori sani della mutazione sono invece 1 su 40 mila. Perché un bambino sia affetto da SMA occorre che entrambi i genitori siano portatori sani della malattia.
Ci pare di capire che la malattia, che si manifesta quando una persona è omozigote per il gene SMN1 mutato, cioè possiede entrambe le copie del gene SMN1 mutate, non consenta il raggiungimento dell’età adulta…
In realtà dipende dalla forma di SMA di cui è affetta la persona. Ne esistono quattro forme.
La forma 1 (SMA1) è la più grave e anche la più frequente. Prima dell’avvento dei trattamenti oggi disponibili, la malattia comportava per i neonati l’impossibilità di sostenere il capo e la conseguente età media di sopravvivenza era inferiore all’anno di vita, a fronte di un solo 8% che riusciva a raggiungere i due anni di età.
La storia naturale dei bambini affetti dalla forma 2, con diagnosi tra i 6 e i 18 mesi, vede il bambino acquisire la capacità di stare seduto, ma non di camminare. La forma 3 si manifesta dopo i 18 mesi, quando il bimbo ha già imparato a camminare, e la forma 4 in età adolescenziale o adulta. È evidente, quindi, che tanto più tardi si manifesta la malattia, tanto migliore sarà la capacità motoria dell’individuo.
La mutazione a carico del gene SMN1 è la stessa per tutte le forme della malattia ed è il numero di copie del gene SNM2 ad essere correlato alla gravità della malattia. I bambini con la forma 1 hanno generalmente due copie del gene SNM2, i bambini con la forma 2 hanno tre o quattro copie di questo gene, mentre quelli con la forma 3 ne possono avere anche quattro.
Quindi queste mutazioni sono congenite, creano un danno al gene che può venire duplicato nell’assetto cromosomico e, a seconda di quante volte sarà presente nel cromosoma, determinerà la forma della malattia e quindi la sua diversa gravità.
Sì. La classificazione si basa sull’età a cui viene fatta la diagnosi, correlata alla massima espressione motoria sino ad allora acquisita dal bambino.
Certamente le forme che manifestano i sintomi della malattia in età più avanzata determinano migliori condizioni di vita del bambino e dell’adulto. Tuttavia, grazie ai trattamenti oggi disponibili anche SMA1 può avere una buona prognosi. In questo senso è fondamentale il tempismo della diagnosi. La diagnosi pre-sintomatica attraverso lo screening neonatale, come stiamo facendo ora nelle Regioni Lazio e Toscana, consente di trattare il bambino quando ancora non sono presenti i segni della malattia. A quanto sappiamo oggi, ciò determina il fatto che il bambino continua a non mostrare segni della malattia. Diversamente, il trattamento del bambino sintomatico permetterà di evitare un peggioramento della malattia e piccoli miglioramenti della capacità motoria. In altre parole, trattare un bambino asintomatico affetto dalla forma 1 significa risolvere il problema, mentre trattarne uno sintomatico significa migliorare ma non risolvere.
Abbiamo visto che esistono vari tipi di SMA: in cosa consiste il tipo 1 e quali persone ne sono interessate?
La SMA1 è la forma più grave e anche la più frequente. Sono circa 20 i bambini che ogni anno in Italia nascono con questa forma, che presenta quindi una incidenza di 1 su 10.000 ed entra di diritto tra le malattie classificate come “rare”.
Lo scorso novembre, AIFA aveva autorizzato l’uso del nuovo farmaco Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) secondo i criteri della Legge 648/1996. Ma un paio di settimane fa c’è stata una svolta…
Sì. A metà marzo è arrivata l’approvazione effettiva da parte di AIFA di questa terapia genica innovativa che sostituisce quindi l’accesso anticipato previsto dalla legge 648. L’approvazione estende il trattamento ai pazienti con SMA1 diagnosticati clinicamente e fino a 13,5 Kg e ai pazienti pre-sintomatici (e fino a 2 copie del gene SNM2).
In Lazio e Toscana stiamo portando avanti un progetto di screening neonatale dei genitori che aderiscono per l’analisi genetica relativa alla SMA. Quando identifichiamo un bambino con diagnosi genetica di SMA anche se ancora pre-sintomatico possiamo trattarlo subito, previo consenso dei genitori, nell’arco di una settimana dalla nascita. Stanno partendo anche la Liguria e il Piemonte.
In cosa consiste il trattamento con questa nuova terapia e quali sono gli outcome clinici per il malato?
Si tratta di una terapia genica. Agisce fornendo una copia funzionante del gene SMN1 che codifica per la produzione della proteina mancante, la proteina di sopravvivenza dei motoneuroni (Survival Motor Neuron, SMN). Questo gene “sano” viene trasportato nelle cellule neuronali attraverso un adenovirus modificato per renderlo innocuo, in gergo lo chiamiamo “attenuato”, ossia incapace di replicarsi e di causare danni al ricevente, rimanendo in grado di far integrare il gene corretto nei cromosomi delle cellule.
La somministrazione avviene per via endovenosa, attraverso un’infusione di circa un’ora. Nelle 24 ore precedenti all’infusione, ai bambini viene somministrato prednisolone per via orale. E ciò continua anche per i due mesi successivi. Questa terapia genica determina una risposta immunitaria da parte dell’organismo del bambino che può causare aumento delle transaminasi, aumento della troponina 1 e riduzione della conta piastrinica. Infatti, è richiesto un monitoraggio settimanale di questi parametri attraverso analisi del sangue, così da identificare immediatamente eventuali eventi avversi che si manifestano come una forma di epatite. Nella nostra esperienza, aumentando i dosaggi di cortisone siamo riusciti a controllare queste complicazioni.
Dal punto di vista clinico quanto è innovativa questa nuova opzione terapeutica?
La terapia genica offre una risposta immediata del bambino al trattamento. Oltre a questo aspetto, è importante evidenziare che con questa opzione terapeutica la somministrazione è unica nella vita. Con l’altro trattamento oggi disponibile per la SMA (Spinraza, nusinersen), un oligonucleotide antisenso iniettato a livello intratecale, l’outcome clinico è analogo ma i risultati si apprezzano a qualche mese di distanza dalla somministrazione e sono necessari trattamenti ripetuti nel corso della vita, sei durante il primo anno e quattro negli anni successivi. La terapia genica è molto più costosa, ma considerando che va effettuata una sola volta nella vita, dal punto di vista economico bisogna considerare anche i risparmi della collettività non solo in termini di spesa farmaceutica diretta, ma anche di costi sanitari e sociali indiretti e distribuiti nel tempo.
Chi decide quale farmaco somministrare?
Noi clinici possiamo intervenire utilizzando tutti i farmaci oggi disponibili. Ma sono i genitori a scegliere, dopo aver ricevuto da parte del medico le adeguate informazioni su effetti terapeutici ed eventuali eventi avversi collegati ai diversi trattamenti. La scelta tra i due medicinali non è scontata.
Talvolta i genitori scelgono nusinersen sulla scorta del fatto che è in uso da più tempo – è utilizzato da circa quattro anni – rispetto a onasemnogene abeparvovec e si sentono più rassicurati dal fatto che i clinici abbiano più esperienza. Altre volte la scelta cade sull’opzione che sulla carta presenta meno rischi di effetti collaterali. Chi sceglie la terapia genica lo fa per la convinzione che sia davvero la soluzione terapeutica alla malattia del proprio figlio. Come dicevamo, se da un lato ciò è vero per i trattamenti di bambini in fase pre-sintomatica, dall’altro bisogna essere chiari nel far capire che se i sintomi sono già presenti, la terapia genica può evitare un peggioramento del quadro clinico ma non può essere risolutiva.
L’associazione di pazienti con SMA1 chiedeva ad AIFA di estendere i criteri di inclusione in linea con gli altri Paesi in Europa. Quali sono questi criteri?
La richiesta è molto forte da parte delle associazioni pazienti. Il recente riconoscimento dell’innovatività del farmaco da parte di AIFA è un’ottima notizia sia per i pazienti che per i loro genitori, e anche per noi clinici. Si tratta di un primo passo verso nuove prospettive di trattamento. L’eventuale autorizzazione al trattamento di bambini fino ai 21 chili di peso, come già avvenuto da parte della Food and Drug Administration (FDA) e dell’Agenzia europea dei Medicinali (EMA), potrebbe rappresentare un ulteriore step.
